用于GPCR结构分析的冷冻电镜

G蛋白偶联受体 (GPCR) 是一类重要的膜蛋白，负责将化学信号从细胞外基质转运到细胞中。人类基因组编码了数百个不同的GPCR，这些GPCR针对从离子到小蛋白质的各种信号分子。由于其无处不在的性质，GPCR 与多种疾病有关，并且GPCR结构正被制药行业作为药物靶点进行积极地研究。

尽管GPCR膜蛋白研究前景可观，但目前我们只了解GPCR结构的一小部分，并且其中大多数仍然无法作为药物靶点。受限于G蛋白偶联受体研究过程中膜蛋白结晶和分析的固有难度，研究时通常需要复杂的样品制备，以产生适合结晶学分析的大小的晶体。

冷冻电子显微术（冷冻电镜）是一种越来越受欢迎的生命科学电镜技术，因为它能够为复杂的生物样品生成高分辨率的 3D 结构，而无需结晶。这使得冷冻电镜非常适合分析膜蛋白，完成膜蛋白研究，例如 GPCR（G蛋白偶联受体研究），并且蛋白质数据库中的冷冻电镜膜蛋白结构数量正在迅速增加。这些GPCR结构不仅分辨率高，而且经常得到多个研究小组的证实，表明冷冻电镜在GPCR结构分析中的可靠性和实用性。

除了能够为更广泛的GPCR进行基于结构的药物设计外，cryo-EM还具有其他优势，使其成为药物发现过程中极具希望的组成部分。

这其中最关键的是，冷冻电镜为GPCR膜蛋白研究提供了活性状态结构，包括低亲和力状态。即使在低分辨率下，这也可以提供对结合位点的有价值的洞察，并有助于后续建模工作。研究小组已经成功使用cryo EM观察构象重排，精确定位药物-受体相互作用，并研究 Gs- 和 Gi- 类 G 蛋白的特异性。

值得注意的是，所有这些观察都是在药物发现过程的早期进行的，这使制药公司能够利用GPCR结构洞察来指导药物设计。

近年来，冷冻电镜仪器变得更加易于使用。由于一系列易用性和自动化改进，作为曾经高度专业化的电镜仪器，需要专门的专家操作员，而现在，任何研究人员都可以使用。

利用Thermo Scientific Glacios Cryo-TEM可以可靠地生成了约 3.2 Å 的结构，而更高分辨率的Thermo Scientific Krios Cryo-TEM可稳定生成约 2 Å 的分辨率数据。最重要的是，自动化的改进减少了吞吐量时间，因此可以在一周内获得全新的结构。这使得 Thermo Scientific 冷冻电镜仪器非常适合快速的药物研究，为基于结构的药物设计提供高质量的蛋白质结构分析。

胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）是治疗代谢紊乱的关键药理学靶点。事实上，模拟 GLP-1 功能的肽（例如索马鲁肽或利拉鲁肽）已经被用于治疗 2 型糖尿病和慢性体重管理。这些肽目前通过注射给药；对其结合位点的结构表征将帮助开发可以口服的小分子替代品。

为了强调cryo-EM的可及性，多个研究小组已经使用该技术以足够的分辨率确定GLP1R结构，不仅可以看到结合囊，甚至可以看到氢键和水分子。这些结构洞察通过展示肽的分子机制如何影响下游信号传导来加速先导优化。

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